万众瞩目-脑出血微创治疗MISTIE Ⅱ、Ⅲ 期试验

2023-02-07 11:57:21

        MISTI临床试验,是微创手术联合阿替普酶清除脑出血(Minimally Invasive Surgery Plus rt-PA for ICH Evacuation)的缩写。2007年,以美国约翰霍普金斯大学的Hanley教授为主的研究人员发起了微创手术联合溶栓药物治疗脑出血的MISTIE试验。 


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        MISTIEⅡ是一项多中心随机对照研究,旨在评估微创手术联合rt-PA清除血肿治疗幕上脑出血(≥ 20 ml)的可行性,研究发现脑出血后72 h内行微创手术+rt-PA治疗是安全的,能够减轻灶周水肿,有改善180天神经功能的趋势,rt-PA的用药方案为1 mg/8 h、≤9.0 mg,连续用药≤3 d。病人功能障碍恢复率39%(mRS评分0~3分,正常或轻度障碍者),在治疗后一年手术治疗组功能障碍恢复率比药物治疗组高出14%,病人恢复良好。[1]


        MISTIE III是一项在美国,加拿大,欧洲,澳大利亚和亚洲的78家医院中进行的开放标签,终点设盲试验,该试验将506例患者(1:1)随机分配至微创手术或标准药物治疗。入选条件:患者幕上血肿≥30 mL,美国国立卫生研究院卒中NIHSS量表评分≥6,发病前状态良好,基础病变的CT血管造影阴性,并且重复CT显示血肿块体积稳定至少6小时。


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        2019年3月Lancet发表了(MISTIE III)的结果[2]研究结果表明,使用高剂量阿替普酶治疗血肿体积超过30 mL的患者(目标血肿体积小于15mL),发现手术组患者的生存率得到了明显提高,但随访1年,手术组患者神经功能并未显著改善[3]对于中到大量的自发性脑内出血,MISTIE治疗并未改善脑出血后365天时预后良好的比例;在发生严重出血和感染方面,MISTIE治疗是安全的。但目前的证据不能推荐MISTIE治疗作为改善所有脑出血患者功能预后的干预措施。该试验在1年时并未达到其改善功能预后的主要终点。


中外专家评论期试验

美国神经外科学会机关刊物 Neurosurgery 2020年 5月第5期:三期微创脑出血穿刺引流加阿替普酶溶栓实验(MISTTIE 3)的安全和有效性分析

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分析结果原文如图:

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三点理由可以认为这是成功治疗脑溢血的里程碑:

第一,穿刺引流脑溢血安全

第二,明显降低死亡率,从保守治疗的26%降低到19%

第三,血肿清除量足够,致残率也明显降低


那么,为什么还不能认为这个试验是广泛意义的成功?我们能学到什么重要的信息?

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        可以将这个试验和2013年脑梗死机械取栓的阴性报告比较(众所周知,2015年机械取栓结果振奋人心的大逆转推进了全球机械取栓的进程)。很多因素影响了MISTIE 3期试验的结果,其中置管精度不足尤其突出。

 


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        二期研究已经证实,置管并不是“越近越好”,沿血肿长轴方向置管对于血肿清除非常重要,这进一步提高了置管的精度要求综合对MISTIE2期和3期实验研究的分析,提出以下几个观点:

1. 两期实验都是迄今最有说服力的微创治疗脑出血证据;

2. 两期实验的起始血肿是不一样,2期≥20毫升,3期≥等于30毫升,越大的血肿疗效越差,这个是符合常识的;

3. 3期试验结果发布后,有专家分析其“不尽成功”的原因,其中置管精度不足占首位(参见脑出血 冯华2021观点一书)


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        正如冯华教授强调的穿刺引流需要精准的理念,脑出血手术干预最好能达到精确,方便,同质等几个特征,高血压脑出血目前的手术治疗方案尚无明确结论,但MISTIE指出了ICH微创的治疗方向,MISTIE4期及其他微创治疗方法的临床试验正在进行中。

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